La présence suisse au M., colonie portugaise depuis le XVIe s., devient importante dès 1887 avec la Mission romande (plus tard Mission suisse en Afrique du Sud). Les missionnaires protestants développent des activités religieuses, scolaires, médicales, agricoles, sociales et antialcooliques. A plusieurs reprises, les autorités portugaises les soupçonnent de miner l'autorité coloniale et l'influence catholique. Plusieurs d'entre eux, comme Paul Berthoud, Henri Berthoud, Arthur Grandjean (1860-1930) et Henri-Alexandre Junod, publient des études linguistiques et ethnologiques.
En 1890, la Suisse doit arbitrer un conflit opposant la Grande-Bretagne et les Etats-Unis au Portugal qui avait pris possession du chemin de fer reliant le Transvaal à l'Océan (ligne de Delagoa). La sentence du Tribunal arbitral n'est rendue qu'en 1900; cette lenteur est critiquée et rend momentanément problématique la médiation de la Suisse dans les conflits internationaux.
Des Suisses participent à des entreprises commerciales et agricoles dont certaines particulièrement florissantes, comme la société Boror (fondée en 1899, elle exploite des pâturages et la plus grande plantation de cocotiers du monde dans les années 1960) et une compagnie créée en 1922 à Angoche, qui produit un tiers du sisal exporté par le M. Le développement des relations commerciales motive la création d'un consulat en 1922. Le nombre des Suisses immatriculés dépasse 150 en 1925, augmente jusqu'à 218 en 1962, puis baisse, en particulier après l'indépendance pour n'atteindre plus que 60 en 1978, avant de s'élever à nouveau (129 en 2005).
Eduardo Mondlane (1920-1969), fondateur en 1962 du mouvement indépendantiste Frelimo, dont les options marxistes inquiètent les milieux d'affaires, et plusieurs des dirigeants de celui-ci sont d'anciens élèves des missionnaires romands. Le 30 octobre 1974, le Conseil fédéral reconnaît l'indépendance du M., officiellement proclamée le 25 juin 1975. Les relations diplomatiques sont nouées en 1976 et l'ambassade ouverte à Maputo en 1977. Le nouveau gouvernement nationalise des entreprises suisses (estimées à env. 80 millions de francs en 1977) ainsi que les hôpitaux et écoles du Département missionnaire des Eglises protestantes de Suisse romande. Un accord de commerce et de coopération économique est signé en 1979. A partir de cette année, le M. devient un pays de concentration de l'aide au développement de la Confédération (26,8 millions de francs en 2007); au début du XXIe s., la Suisse soutient le M. dans les secteurs de la santé, du développement économique et de la bonne gouvernance. Des organisations privées comme Helvetas et l'Œuvre suisse d'entraide ouvrière participent depuis des décennies à des projets dans les domaines de l'agriculture, de la formation technique, de la santé, de l'hygiène et de l'eau potable.